ภูมิคุ้มกันบำบัดประสบความสำเร็จทางคลินิกอย่างมาก แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่ได้รับประโยชน์ทางคลินิกอย่างต่อเนื่องจากการรักษา เซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTL) เป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่สำคัญในการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก และเซลล์เหล่านี้จะจดจำเซลล์เนื้องอกโดยเฉพาะผ่านปฏิกิริยาระหว่างตัวรับเซลล์ T (TCR) กับคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ของเปปไทด์ที่สำคัญ (MHC) CTL ปล่อยอนุภาคที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งประกอบด้วยเพอร์ฟอรินและแกรนไซม์เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์เป้าหมาย ดังนั้น เซลล์มะเร็งจึงมักพัฒนากลไกหลายอย่างเพื่อหลีกเลี่ยงการจดจำและการทำลายที่เกิดจาก CTL กลไกที่ทราบกันดี ได้แก่ การลดระดับของเส้นทางการนำเสนอแอนติเจนและการเพิ่มระดับของโมเลกุลที่กดภูมิคุ้มกัน เช่น PD-L1 และ SERPINB9 นอกจากนี้ CTL ยังปล่อยไซโตไคน์ เช่น TNF และ IFN เพื่อฆ่าเซลล์เนื้องอก อย่างไรก็ตาม กลไกระดับโมเลกุลที่เซลล์เนื้องอกทนต่อการฆ่าที่เกิดจากไซโตไคน์นั้นยังไม่ชัดเจน
เมื่อวันที่ 27 กรกฎาคม 2023 ทีมงานของ Pan Deng จากคณะแพทยศาสตร์แห่งมหาวิทยาลัยชิงหัว ทีมงานของ Zeng Zexian จากศูนย์ชีววิทยาเชิงปริมาณ (CQB) แห่งมหาวิทยาลัยปักกิ่ง และศูนย์วิทยาศาสตร์ชีวภาพร่วมมหาวิทยาลัยปักกิ่ง-ชิงหัว ร่วมมือกับทีมงานของ Wang Fubing จากโรงพยาบาล Zhongnan แห่งมหาวิทยาลัยอู่ฮั่น ตีพิมพ์บทความในวารสาร Cell Metabolism หัวข้อ: Tumor aerobic glycolysis confers Tumor aerobic glycolysis confers immune evasion through modulating sensitivity to T cell-mediated bystander killing via TNF .
การศึกษาพบว่าการยับยั้งไกลโคไลซิสของเนื้องอกและตัวขนส่งกลูโคส 1 (Glut1) ช่วยเพิ่มการทำลายเซลล์เนื้องอกโดยเซลล์ T ที่เป็นพิษ (CTL)
ในทางกลไก การทำให้ Glut1 ไม่ทำงานนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของระดับฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชันของเนื้องอก (OXPHOS) ส่งผลให้มีการผลิตออกไซด์ที่มีปฏิกิริยา (ROS) มากเกินไป ซึ่งส่งเสริมการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNF เซลล์เนื้องอกในหนูหลายชนิดอาจมีความไวต่อภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกมากขึ้นโดยยับยั้ง BAY-876 ที่เฉพาะเจาะจงต่อ Glut1- นอกจากนี้ การยับยั้ง Glut1 ยังมีผลต่อการทำงานของ CTL ค่อนข้างน้อย เนื่องจากมีการแสดงออกของโปรตีนขนส่งกลูโคสอีกชนิดหนึ่ง คือ Glut3 ในปริมาณสูงใน CTL ดังนั้น การกำหนดเป้าหมายไปที่ Glut1 จึงเป็นแนวคิดการรักษาใหม่สำหรับภูมิคุ้มกันบำบัดเนื้องอก
ทีมงานได้ทำการคัดกรองยีน CRISPR-Cas9 ทั่วทั้งจีโนมก่อนเพื่อหายีนที่ต้านทานการฆ่าโดย CTL ในเซลล์มะเร็งปอดของหนูสายพันธุ์ LLC และเซลล์มะเร็งตับอ่อนสายพันธุ์ Panc02 การคัดกรองเผยให้เห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในความอุดมสมบูรณ์ของ sgRNA ของยีนสำคัญที่กำหนดเป้าหมายไกลโคไลซิส เช่น Slc2a1 (Glut1), Gpi1, Pkm และ Ldha ซึ่งเผยให้เห็นบทบาทสำคัญของเส้นทางไกลโคไลซิสของเซลล์เนื้องอกในการควบคุมความต้านทานของเนื้องอกต่อการฆ่าโดย CTL จากการรวมข้อมูลเซลล์เดี่ยวของมนุษย์หลายชุดและการทดลองอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ พบว่า Glut1 มีการแสดงออกในเซลล์เนื้องอกสูงกว่า ในขณะที่เซลล์ภูมิคุ้มกันมีการแสดงออกเกินของ Glut3 อย่างเลือกเฟ้นเพื่อการดูดซึมกลูโคส ดังนั้น ทีมวิจัยจึงเลือก Glut1 เป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพในการกำหนดเป้าหมายเส้นทางไกลโคไลซิสในเซลล์เนื้องอกโดยเฉพาะสำหรับการศึกษาเพิ่มเติม
ทีมวิจัยพบว่าฟีโนไทป์ของความไวต่อการฆ่า CTL ที่เกิดจากการน็อคดาวน์ Glut1 ไม่ขึ้นอยู่กับการสัมผัสโดยตรงระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ T ซึ่งหมายความว่า Glut1 มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการทนทานต่อการทำลายไซโตไคน์ที่ปลดปล่อยออกมาจาก CTL ของเซลล์เนื้องอก จากการทดลองทางชีวเคมีและเซลล์ชุดหนึ่ง ทีมวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการขาด Glut1 ส่งผลให้การตายของเซลล์เนื้องอกที่เกิดจาก TNF เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ในทางกลไก การยับยั้ง Glut1 ทำให้ระดับฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชันของไมโตคอนเดรีย (OXPHOS) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และเกิดอนุมูลออกซิเจนที่มีปฏิกิริยา (ROS) จำนวนมาก ซึ่งการสะสมในเซลล์ส่งผลให้ระดับ c-Flip ลดลง ส่งผลให้อะพอพโทซิสที่เกิดจาก TNF รุนแรงขึ้น
ในที่สุด จากแบบจำลองเนื้องอกของหนูที่หลากหลาย ทีมวิจัยพบว่าการยับยั้ง Glut1 ไม่มีผลต่อการเติบโตของเนื้องอกในหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แต่ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในหนูที่มีภูมิคุ้มกันปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าผลการยับยั้งเนื้องอกจากการกำหนดเป้าหมายที่ Glut1 ขึ้นอยู่กับระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวของโฮสต์ สิ่งสำคัญคือ เมื่อใช้เซลล์เนื้องอกที่ถูกน็อกเอาต์ตัวรับ TNFa ผลของการยับยั้ง Glut1 ซึ่งนำไปสู่การเติบโตของเนื้องอกที่ช้าลงก็หายไปด้วย ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้ง Glut1 มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับเส้นทาง TNFa ของเนื้องอก ทีมวิจัยได้วิเคราะห์ชุดข้อมูลการทดลองทางคลินิกและฐานข้อมูล TCGA ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยบล็อกจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เพิ่มเติม และพบว่าการแสดงออกที่ต่ำของลายเซ็นไกลโคไลติก/Glut1 มีความเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อ ICB ที่ดีขึ้น
เมื่อพิจารณาโดยรวมแล้ว การศึกษาครั้งนี้รายงานกลไกใหม่ของไกลโคไลซิสของเซลล์เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการหลั่ง CTL ของการฆ่าโดย TNF และระบุ Glut1 เป็นเป้าหมายไกลโคไลซิสที่ต้องการของเซลล์เนื้องอก ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ เพื่อปรับปรุงอัตราการตอบสนองของการบำบัดที่มีอยู่และพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดแบบใหม่
Lijian Wu นักศึกษาปริญญาเอกจากภาควิชาการแพทย์พื้นฐาน คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยชิงหัว เป็นผู้เขียนคนแรกของบทความนี้ Deng Pan จากคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยชิงหัว Zeng Zexian จากศูนย์ชีววิทยาเชิงปริมาณ มหาวิทยาลัยปักกิ่ง และ Wang Fubing จากโรงพยาบาล Zhongnan มหาวิทยาลัย Wuhan เป็นผู้เขียนร่วม
