เป็นที่ชัดเจนว่าการอักเสบเรื้อรังเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งและส่งเสริมการลุกลามของเนื้องอกและการแพร่กระจาย โรคลำไส้อักเสบเรื้อรังเป็นปัจจัยเสี่ยงที่กำหนดสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิดหนึ่ง (CRC) ที่เรียกว่ามะเร็งที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่อักเสบ (CAC) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยที่มีแผลในลำไส้ใหญ่เรื้อรัง (UC) มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยพบอุบัติการณ์สูงถึง 20% ภายใน 30 ปีหลังจากเริ่มมี UC โรคลำไส้อักเสบมีลักษณะเฉพาะคือมีการสร้างไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบผิดปกติและเซลล์ภูมิคุ้มกันแทรกซึมในปริมาณมาก ซึ่งส่งเสริมการพัฒนาและความก้าวหน้าของมะเร็ง
เมื่อไม่นานนี้ นักวิจัยจากโรงพยาบาลแห่งแรกในเครือมหาวิทยาลัย Ningbo ได้ตีพิมพ์บทความเรื่อง "Nuclear translocation of thioredoxin-1 promotes colorectal cancer development via modulation of the IL-6/STAT3 signaling axis through interaction with STAT3" ในวารสาร Theranostics การปรับเปลี่ยนแกนการส่งสัญญาณ IL-6/STAT3 ผ่านการโต้ตอบกับ STAT3" ในวารสาร Theranostics ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ เกี่ยวกับกลไกการกระตุ้นการทำงานของ STAT3 โดย IL-6- และระบุการเคลื่อนย้ายนิวเคลียสของ Trx-1 เป็นเป้าหมายการบำบัดที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา CRC และ CAC ในฐานะเป้าหมายการบำบัดที่มีศักยภาพ
ไทโอเรดอกซิน 1 (Trx-1) เป็นโปรตีนรีดอกซ์ขนาดเล็กที่ตั้งอยู่ในไซโตพลาซึมเป็นหลัก การแสดงออกของโปรตีนนี้เพิ่มขึ้นในมะเร็งหลายชนิดรวมทั้งมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) อย่างไรก็ตาม บทบาทของการเคลื่อนย้าย Trx-1 ไปยังนิวเคลียสในมะเร็งยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ในการศึกษานี้ เราได้สำรวจบทบาทของการเคลื่อนย้ายนิวเคลียสของ Trx-1 ในการพัฒนาของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก
เวสเทิร์นบล็อตและอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ถูกใช้เพื่อตรวจจับการแสดงออกของ Trx-1 และ STAT3 การโคอิมมูโนพรีซิพิเตชันถูกใช้เพื่อวิเคราะห์ปฏิสัมพันธ์ภายในของ Trx-1, STAT3 และมิวซินนิวเคลียร์ 1 ในเซลล์ CRC การวิเคราะห์อิมมูโนฮิสโตเคมีของการย้อมนิวเคลียร์ของ Trx-1 และ pSTAT3 ในเนื้อเยื่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ แบบจำลองมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ในหนูที่เหนี่ยวนำโดย AOM/DSS ถูกใช้เพื่อศึกษาผลต่อต้านเนื้องอกของสารยับยั้ง Trx-1 PX-12 เมาส์น็อคอินที่มีการกลายพันธุ์ Txn1 (KK81-82EE) ถูกสร้างขึ้นโดยเทคโนโลยี CRISPR/Cas9 และ CAC ถูกเหนี่ยวนำในเมาส์น็อคอินและเมาส์ประเภทป่า
IL-6 ชักนำการเคลื่อนย้าย Trx-1 เข้าสู่นิวเคลียส และการยับยั้งการเคลื่อนย้ายนี้ช่วยย้อนกลับการแพร่กระจาย การบุกรุก และการแพร่กระจายที่เกิดจาก IL-6- จากเซลล์เยื่อบุผิวไปยังเซลล์มีเซนไคมอล พบว่ามิวซิน 1 ในนิวเคลียสทำหน้าที่เฉพาะในการเคลื่อนย้าย Trx-1-pSTAT3 complex ที่เกิดจาก IL-6- เข้าไปในนิวเคลียส การแสดงออกของ Trx-1 ในนิวเคลียสมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองและการแพร่กระจายไปยังที่ห่างไกลในมะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ นอกจากนี้ การย้อมนิวเคลียร์ของ Trx-1 ยังมีความสัมพันธ์ในเชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญกับการย้อมนิวเคลียร์ของ pSTAT3 ในเนื้อเยื่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์
PX-12 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง Trx-1 ทำให้การทำงานของ STAT3 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และยับยั้งการพัฒนาของ CAC ที่เกิดจาก AOM/dss ในหนู นอกจากนี้ การแสดงออกของ Trx-1 ในนิวเคลียสที่เกิดจาก AOM/dss ยังถูกระงับในหนู Txn1(KK81-82EE) จึงยับยั้งการทำงานของ STAT3 และความก้าวหน้าของมะเร็ง
สารยับยั้ง Trx-1 PX-12 ยับยั้งความก้าวหน้าของการเกิดเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ในหนูทดลองที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ (CAC)
ภาพจาก: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
โดยสรุป ผลการศึกษาครั้งนี้ชี้ให้เห็นว่าการเคลื่อนย้าย Trx-1 เข้าไปในนิวเคลียสมีบทบาทสำคัญในการพัฒนา CRC ผ่านการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ IL-6-STAT3 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการเคลื่อนย้ายนี้จำเป็นสำหรับการแพร่กระจายของ EMT และ CRC ที่เกิดจาก IL-6- นอกจากนี้ นักวิจัยยังได้กำหนดว่า Trx-1 และ STAT3 ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์การทำงานกับโปรตีนฟิลาเมนต์นิวเคลียร์ 1 ซึ่งเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียสและส่งเสริมความก้าวหน้าของ CRC
ดังนั้น ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Trx-1 และ STAT3 จึงเป็นกลไกสำคัญใหม่ที่ควบคุมการส่งสัญญาณ IL-6 และการพัฒนาและการแพร่กระจายของ CRC ผลการศึกษาครั้งนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับกลไกที่ il-6 กระตุ้นการทำงานของ STAT3 และระบุการเคลื่อนย้ายนิวเคลียสของ Trx-1 เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา CRC และ CAC
