ผมntroduction
ในฐานะที่เป็นโรค neurodegenerative ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางที่สุด, มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสําหรับโรคอัลไซเมอร์ไม่มี. เมื่อวันที่ 3 มิถุนายนบทความที่ตีพิมพ์เกี่ยวกับ Nature Neuroscience เปิดเผยว่าสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ (AD) คือความผิดปกติของความเป็นกรดของไลโซโซมซึ่งน่าจะใกล้เคียงกับความจริงมากที่สุด อย่างไรก็ตามนี่ไม่ใช่ระยะทางเล็กน้อยจากการพัฒนาขั้นสุดท้ายของยาเสพติดสําหรับโรคอัลไซเมอร์
ลักษณะของการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทในสมอง AD ได้แก่ aβโล่ Amyloid ที่เกิดจากการสะสมโปรตีน, การพันกันของ neurofibrillary (มวลรวมภายในเซลล์ประกอบด้วยโปรตีน tau hyperphosphorylated), การสูญเสีย synaptic และฝ่อ, การสูญเสียการเลือกของระบบสารสื่อประสาท (เช่น acetylcholine) และร่างกาย Lewy (ไม่กี่กรณี) ซึ่งนําไปสู่ความผิดปกติของการแลกเปลี่ยนข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาทและแม้กระทั่งการตายของเซลล์ประสาทและในที่สุดก็นําไปสู่การโฆษณา ดังนั้นความคิดในปัจจุบันของการพัฒนายาจึงมุ่งเน้นไปที่การกวาดล้างเป็นหลักβโปรตีนอะไมลอยด์ (aβโปรตีน) ควบคุมโปรตีนเทาและปวด (สารยับยั้ง acetylcholinesterase) แต่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมายังมีกลไกและการรักษา AD ใหม่ ๆ เช่นทฤษฎีการอักเสบการบําบัดด้วยเซลล์ต้นกําเนิดและการบําบัดด้วยยีน โรคอัลไซเมอร์ neuropathology รวมถึงโปรตีนอะไมลอยด์จํานวนมาก -β(กβ) โล่อะไมลอยด์นอกเซลล์ของโอลิโกเมอร์และพันกันแบบอินทรานูโรนัลที่มีฟอสโฟรีเลตเทา ไมโครเกลียและแอสโทรไซต์ถูกเปิดใช้งานซึ่งนําไปสู่การแพร่กระจายของ neuroinflammation และ neuropathology Aβสมมติฐานน้ําตกโปรตีน aβโปรตีนเป็นองค์ประกอบโปรตีนหลักของเนื้อเยื่อกระจายและ neuroinflammatory ซึ่งมีต้นกําเนิดมาจากโปรตีโอไลซิสของโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ (APP) App เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนแบบบูรณาการประเภท 1 ที่มี aβส่วน C-terminal ของถูกฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ สร้างβโปรตีนต้องการขั้นตอนการย่อยสลายโปรตีนสองขั้นตอนติดต่อกันซึ่งถูกกําหนดโดยประการแรกβ- เอนไซม์หลั่งในβภูมิภาค N-terminal ของแอพลําดับแยกตัวทําให้เทอร์มินัล N ที่ละลายน้ําได้สั้นลงเล็กน้อย (แอพβ）และชิ้นส่วนอะไมลอยด์ C-terminal (C99)β- ความแตกแยกของ C99 โดย secretase ปล่อยสารตกค้าง 50 รายการที่ C-terminal ของแอปเรียกว่าโดเมนภายในเซลล์ของแอป (AICD) และ aβ。
ในกระบวนการสลายตัวไลโซโซมในเซลล์จะทํางานส่วนใหญ่ ความผิดปกติของความเป็นกรดของ Lysosomal นําไปสู่ข้อผิดพลาดของเซลล์ในการผลิต aβโปรตีนไม่สามารถย่อยสลายได้ตามปกติแล้วสนับสนุนไลโซโซมทําให้เซลล์แตกและβโปรตีนจะถูกปล่อยออกมานอกเซลล์และสร้างคราบจุลินทรีย์ต่อไป
Aβโปรตีนสามารถกระตุ้นชุดของสัญญาณน้ําตก. การศึกษาพบว่าพวกเขาสามารถลดความเป็นพลาสติก synaptic (ลักษณะของความแข็งแรงในการเชื่อมต่อ synaptic ที่ปรับได้ (การปล่อยสารสื่อประสาท, เซลล์ชนิดไวที่ได้รับไซแนปส์ ฯลฯ ) หรือลดความหนาแน่นของ synaptic ด้วยวิธีต่อไปนี้ 1. มันจับกับโปรตีนพรีออนของเซลล์ (PrPC) เปิดใช้งาน Fyn kinase จากนั้นเปิดการยับยั้งไซแนปส์ในระยะยาว (LTD) ผ่านทางเดินตัวรับกลูตาเมตชนิด NMDA (NMDAR) 2. ทางเดินที่ไม่ใช่ NMDAR ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์เทอร์นารีที่มี PrPc และ metabotropic กลูตาเมต 5 ตัวรับ (mglu5rs) ส่งผลให้ความเป็นพลาสติก synaptic บกพร่องและความหนาแน่นของ synaptic ลดลง 3. กβการสะสมของโปรตีน tau สามารถนําไปสู่การสะสมและการแพร่กระจายของโปรตีน tau ในบริเวณสมองทางอ้อม 4、Aβโปรตีนสามารถยับยั้งตัวรับ acetylcholine (AChR), ก่อให้เกิด Ltd, และนําไปสู่การยับยั้งการส่งผ่าน synaptic. สถานการณ์ปัจจุบันของการวิจัยและพัฒนายาโดยใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อจับนอกเซลล์βโปรตีนโมโนเมอร์ / การรวมที่ละลายน้ําได้ (วิธีกระแสหลักที่สุดในปัจจุบัน) เพื่อป้องกันการเกิดพอลิเมอไรเซชันหรือกระตุ้นเส้นทางสัญญาณปลายน้ํา ยาเสพติดที่เป็นตัวแทนคือ aducanumab ของ Baijian, donanemab ของลิลลี่และ crenezumab ของโรช แต่ตามβทฤษฎีน้ําตกสัญญาณใน aβการผลิตโปรตีนและกระบวนการย่อยสลายมีโอกาสในการวิจัยและพัฒนายา ในปัจจุบันการวิจัยและพัฒนายาบางอย่างมีวัตถุประสงค์เพื่อผลิตแอปเพื่อผลิตβกระบวนการโปรตีนβ- หลั่งและพัฒนาสารยับยั้ง (สารยับยั้งเบต้าหลั่ง / bace) เช่น mh-84 ของมหาวิทยาลัยแฟรงค์เฟิร์ตและ mbi-10 ของ MSD อย่างไรก็ตาม, เหล่านี้อยู่ในขั้นตอนก่อนการวิจัยทางคลินิก, และยังคงมีทางยาวไปก่อนที่จะกลายเป็นยาสิทธิบัตร. นอกจากนี้ยังมีทิศทางการวิจัยอื่น ๆ เช่น aβสารยับยั้งการรวมตัว (กรดไตรเมอริก, ชาริโนซิทอล, pbt2) aβแอนติเจน (AN-1792, วานูไทด์, ad02, cad-106) anti-Aβโพลีโคลนอลแอนติบอดี (อิมมูโนโกลบูลิน)γ- สารยับยั้งการหลั่ง (begacestat, semagacestat และ avagacestat)γ- ตัวควบคุมเอนไซม์หลั่ง (tarenflurbil)β- สารยับยั้งสารตั้งต้นของโปรตีนอะไมลอยด์ (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat และ lanabecestat) การปิดกั้นเส้นทางปลายน้ํายังสามารถใช้เป็นแนวคิดใหม่สําหรับการพัฒนายา AD ได้อีกด้วย ตัวอย่างเช่น บทความที่ตีพิมพ์เกี่ยวกับวิทยาศาสตร์เมื่อวันที่ 1 มิถุนายนปีนี้เปิดเผยว่าโมดูเลเตอร์อัลโลสเตอริกแบบเงียบ (SAM) ของ mglu5rs (Bms-984923, Bristol Myers Squibb) สามารถย้อนกลับการสูญเสีย synaptic ในหนูอัลไซเมอร์ได้ นอกจากนี้ยังมียา NMDA ที่พัฒนาขึ้นสําหรับเส้นทาง NMDAR แม้ว่ายานี้มีผลดีในการปรับปรุง neurocognition มันเป็นเรื่องง่ายที่จะทําให้เกิดภาวะซึมเศร้า สมมติฐานโปรตีน Tau tau เป็นหนึ่งในโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล (แผนที่) ที่ทําให้ไมโครทูบูลของเซลล์ประสาทคงที่ส่วนใหญ่อยู่ในแอกซอน (เมื่อเทียบกับ dendritic MAP2 โซมาติก) การส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาทขึ้นอยู่กับ microtubules เป็นวงโคจรและ tau โปรตีนรวมกับ microtubules เพื่อรักษาเสถียรภาพของมัน เมื่อสถานที่สําคัญของ tau เป็นฟอสโฟรีเลต (ส่วนใหญ่เป็น ser262 หรือ ser214) tau จะถูกปล่อยออกมาจากไมโครทูบูลที่ถูกผูกไว้ส่งผลให้เกิดการแตกของไมโครทูบูลและการรวมตัวของเทาเป็น helices คู่ (PHF) Tau hyperphosphorylation และ neurofibrillary tangles เป็นองค์ประกอบสําคัญของพยาธิวิทยา AD และเชื่อว่าเกิดจากต้นน้ําของสมองมนุษย์βพยาธิวิทยา Synaptic ขับเคลื่อนและด้วยβการทํางานร่วมกันเพื่อการสูญเสีย synaptic ต่อไป
ไซต์ฟอสโฟรีเลชั่นที่สําคัญ tau ประกอบด้วยโดเมน N-terminal ที่เป็นกรดโดเมนระดับกลางพื้นฐานและ proline rich โดเมนพื้นฐานที่มีการทําซ้ําภายในสามหรือสี่ครั้งและโดเมน C-terminal มันสามารถฟอสโฟรีเลตในหลาย ๆ ไซต์ซึ่งบางแห่งควบคุมคุณสมบัติการจับไมโครทูบูล ลวดลาย ser pro หรือ thr Pro หลายแบบที่ปรากฏในสองภูมิภาคทั้งสองด้านของลําดับการทําซ้ําภายในมีผลในระดับปานกลางต่อปฏิสัมพันธ์ของ tau microtubule แต่สามารถใช้เป็นเครื่องมือวินิจฉัยสําหรับโฆษณาเช่น tau phosphorylation นอกจากนี้ยังเป็นเป้าหมายของไคเนสกํากับโพรลีนเช่นไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3, ไคเนสที่ขึ้นกับไซคลิน Cdk5 หรือ MAP ไคเนส ไซต์อื่น ๆ ได้แก่ โปรตีนไคเนส A (เช่น ser214), ความสัมพันธ์ของไมโครทูบูลควบคุมไคเนส (เครื่องหมายที่ลวดลาย kxgs รวมถึง ser262, ser356) หรือเป้าหมายของ Ca 2+ / calmodulin ขึ้นอยู่กับโปรตีนไคเนส (ser416) แนวคิดการวิจัยและพัฒนาโปรตีนเทา
ไซต์ฟอสโฟรีเลชั่นที่ผิดปกติหลายแห่งตั้งอยู่บนลวดลาย ser pro หรือ thr Pro ดังนั้นแอนติบอดีต่างๆที่พัฒนาขึ้นสําหรับ ad tau จึงทําปฏิกิริยากับไซต์ฟอสโฟรีเลชั่นเหล่านี้ เมื่อเร็ว ๆ นี้การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้แสดงให้เห็นว่าการสะสมของ neuroinflammation เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่เป็นสื่อกลางในการโจมตีและความก้าวหน้าของ AD ในการศึกษาของมนุษย์มากกว่า 25 loci ทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงของ AD ซึ่งส่วนใหญ่จะแสดงใน microglia และเกี่ยวข้องกับการติดไฟของระบบประสาท การติดไฟของระบบประสาทสามารถส่งเสริมการβการผลิตโปรตีนและเหนี่ยวนําให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น tau การติดไฟของระบบประสาทและเส้นทางปลายน้ํา aβMicroglia รอบ ๆ คราบจุลินทรีย์จะถูกกระตุ้นให้อยู่ในสถานะโปรอักเสบและหลั่ง interleukin (IL) -1β。อิลลินอยส์-1βส่งเสริมโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ที่ละลายน้ําได้ (Sapp) ในเซลล์ประสาทαรุ่นของ, Sappαโดยการเปิดใช้งานปัจจัยนิวเคลียร์ kappa B (NF-κB) Pro-il-1 ในไมโครเกลียการส่งสัญญาณβรุ่นของ. ในเวลาเดียวกัน, aβเปิดใช้งานร่างกายอักเสบ NLRP3 ผลิต caspase-1 ที่เปิดใช้งานจาก procaspase-1 ที่ไม่ได้ใช้งานและทําให้ microglia หลั่ง IL-1 ต่อไปβ。วงจรนี้ทําให้เหตุการณ์ neuroinflammatory เรื้อรังและก่อให้เกิด hyperphosphorylation ของ tau และการลดลงของโปรตีน synaptic ในเซลล์ประสาทโดยการเปิดใช้งาน p38 mitogen กระตุ้นโปรตีนไคเนส (p38 MAPK) ทางเดิน. ปัจจัยต้านการอักเสบที่เป็นตัวแทนของการควบคุม neuroinflammation ของ microglia ในโรคอัลไซเมอร์ (AD) ที่ตั้งสมมติฐานโดยการวิจัย neuropathology เป็นปัจจัยกํากับดูแลที่เกี่ยวข้องกับกลไก neuroinflammatory ของ AD รวมถึงเซลล์ไขกระดูก -2 (TREM2) โปรตีน transmembrane (การลดความแตกแยกไฮโดรไลติกของมันจะทําให้ระบบประสาทกําเริบและเป็นตัวควบคุมของกิจกรรม microglia สมอง), ลําดับซ้ําของลิวซีน (NLR) ที่อุดมไปด้วยโดเมนที่จับกับนิวคลีโอไทด์และโดเมนไพริน 3 (NLRP3), จุดที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์เช่นโปรตีน (ASC), CD33 และ CD22 ที่มีโดเมนการรับสมัคร caspase (ASC) ตัวควบคุมสภาวะสมดุลของแคลเซียมในสมอง microglia เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดที่อุดมสมบูรณ์ที่สุดซึ่งคิดเป็นมากกว่า 80% ของเซลล์ภูมิคุ้มกันทั้งหมด สภาวะสมดุลของแคลเซียมมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการกระตุ้น microglia, aβเพิ่มระดับแคลเซียมภายในเซลล์ซึ่งจะมีส่วนช่วยในการกระตุ้นการทํางานของร่างกายอักเสบ NLRP3 ใน microglia บทบาทของแคลเซียม homeostasis ควบคุมโปรตีนครอบครัว (calhm, CALHM1, calhm2 และ calhm3) ได้ดึงดูดความสนใจมากขึ้นในด้านการวิจัย AD ในหนูน็อคเอาท์ calhm2, aβการตกตะกอนและ neuroinflammation ลดลงอย่างมีนัยสําคัญและความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับโฆษณาได้รับการบรรเทาลง ยีนบําบัด apoE4 ปัจจุบันได้ระบุว่ายีนที่เกี่ยวข้องกับโฆษณาคือการกลายพันธุ์ของยีน ApoE โดยเฉพาะยีน apoE4 บทบาทของยีนนี้สามารถเรียกได้ว่าเป็นความก้าวหน้า! เซลล์ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับกลไกของ apoE4 ที่ก่อให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ ในปัจจุบันยังมีการทดลองทางคลินิกบางอย่างที่มุ่งเป้าไปที่ยีนนี้ ตัวรับที่เปิดใช้งาน Peroxisome proliferatorγCoactivator-1α （พีจีซี-1α）พีจีซี-1αส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับกฎระเบียบβ- การผลิตเอนไซม์แยก APP 1 (BACE-1) ซึ่งมีหน้าที่ในการβการผลิตของ หนึ่งเกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับ hpgc-1αการทดลองทางคลินิกของหนูดัดแปรพันธุกรรม APP23 แสดงให้เห็นว่าความจําของหนูดีขึ้นและการสะสมของอะไมลอยด์ลดลง นอกจากนี้เนื่องจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ NGF และปัจจัย neurotrophic ที่ได้จากสมอง crispr / cas9ad ยังมีผลในการป้องกันระบบประสาท Crispr/cas9ad มีพื้นฐานทางพันธุกรรมของความไวต่อการกลายพันธุ์ของยีน PSEN1 และ psen2 นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของอัลลีล apoE4 ยีน loci เหล่านี้สามารถใช้เป็นเป้าหมายการรักษา ปัจจุบันมีการศึกษาการรักษาแบบกําหนดเป้าหมายโดยใช้ CRISPR ดังนี้:
สรุป
หลักฐานมากขึ้นเรื่อย ๆ แสดงให้เห็นว่าโฆษณาเป็นโรคที่แตกต่างกันซึ่งเกิดจากกลไกพยาธิสรีรวิทยาต่างๆนอกเหนือจากความเชื่อทั่วไป ตัวอย่างเช่น ถึง 1 ใน 3 ของผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกว่าเป็นโฆษณาไม่มีβการสะสมและผู้ป่วยจํานวนมากที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีโฆษณาในการตรวจชิ้นเนื้อหลังการชันสูตรพลิกศพไม่ได้แสดงความบกพร่องทางสติปัญญา ทฤษฎีปัจจุบันเชื่อว่าโรคอัลไซเมอร์อาจมีสาเหตุของโรคที่แตกต่างกันเช่นมะเร็งดังนั้นการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพระดับโมเลกุลของโฆษณาเพื่อแยกแยะชนิดย่อยที่แตกต่างกันอาจเป็นกุญแจสําคัญในการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นและในอนาคตยาสําหรับการรักษาโรคอัลไซเมอร์ที่มีสาเหตุแตกต่างกันจะเบ่งบาน
