มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดในโลก โดยมีผู้ป่วยรายใหม่ 2.26 ล้านรายในปี 2563 คิดเป็นร้อยละ 11.7 ของอัตราการเกิดมะเร็งทั้งหมด
มะเร็งเต้านมเป็นหนึ่งในเนื้องอกที่ขึ้นอยู่กับตัวรับฮอร์โมนเพศ การเกิดขึ้นและการพัฒนาสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน เอสโตรเจนในร่างกาย และตัวรับเอสโตรเจนของเซลล์มะเร็งเต้านมเพื่อกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง มะเร็งเต้านมตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นบวก (ER plus ) เป็นมะเร็งเต้านมชนิดย่อยที่พบบ่อยที่สุด คิดเป็นประมาณ 75 เปอร์เซ็นต์
การบำบัดต่อมไร้ท่อร่วมกับสารยับยั้ง CDK4/6 เป็นการรักษาทางเลือกแรกสำหรับมะเร็งเต้านมขั้นสูงที่ขับเคลื่อนด้วย ER อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามจำนวนมากพัฒนาความต้านทานต่อสารยับยั้ง CDK4/6 และการรักษาต่อมไร้ท่อที่มีอยู่ ในขณะที่สะสมการกลายพันธุ์จำนวนมาก ทำให้เกิดปัญหาในการรักษา
การกลายพันธุ์ในยีนตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน 1 (ESR1) เป็นกลไกที่พบบ่อยที่สุดของการดื้อต่อการรักษาต่อมไร้ท่อ ซึ่งมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งอะโรมาเทส
Selective estrogen receptor depressants (SERDs) ช่วยลดความเสถียรของ ER โดยจับกับ ER บนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง กระตุ้นให้เซลล์เหล่านี้เสื่อมโทรมโดยกลไกการย่อยสลายโปรตีนตามปกติของเซลล์ ซึ่งจะช่วยลดระดับ ER และยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็ง
นอกจากนี้ แตกต่างจากโมดูเลเตอร์ที่ยับยั้งการทำงานของเอสโตรเจน SERD สามารถยับยั้งการทำงานของ ER ในทางทฤษฎีได้อย่างครอบคลุมมากขึ้นโดยการไกล่เกลี่ยการย่อยสลายของ ER และอาจแก้ปัญหาการดื้อยาที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ ER
อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมี SERD เพียงตัวเดียวที่ได้รับการรับรองทั่วโลก เรียกว่า fluvezetan Fulvestrant (Faslodex) ที่พัฒนาโดย Astrazeneca ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในวัยหมดประจำเดือนที่โรคมีความก้าวหน้าหลังการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนเอสโตรเจน เช่น tamoxifen และร่วมกับสารยับยั้ง CDK4/6 inhibitor pipersilil (Ibrance) สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม HR plus / HER2-ที่ได้รับหรือได้รับการบำบัดต่อมไร้ท่อแต่มีโรคที่ลุกลาม
Faslodex เป็นยาบล็อกบัสเตอร์ในท่อส่งมะเร็งของ Astrazeneca แต่ยอดขายลดลงอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาเนื่องจากสิทธิบัตรหมดอายุ ปัจจุบัน Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan ได้รับการอนุมัติให้ผลิตยาสามัญชนิดฉีด fluweisetn
เนื่องจากข้อเสียของ fluvestran เช่นโหมดการบริหารที่ไม่สะดวก (การฉีดเข้าช่องท้อง) การได้รับยาไม่เพียงพอ (ไม่สามารถบรรลุประสิทธิภาพสูงสุดได้) และประสิทธิภาพต่ำในการกลายพันธุ์ ESR1
ยางยืด
elacestrant ซึ่งเป็น SERD แบบรับประทานวันละครั้งซึ่งพัฒนาโดย Menarini /Radius สำหรับการรักษามะเร็งเต้านมขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจาย ER plus /HER2 -- ได้รับการอนุมัติให้ทบทวนโดย FDA ในเดือนสิงหาคม โดยมีวันที่ PDUFA วันที่ 17 กุมภาพันธ์ 2023.
อ๊อฟ-1250
OP-1250 ซึ่งเป็นยารับประทานโมเลกุลเล็กที่พัฒนาโดย OlemaOncology ซึ่งรวมตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบเต็ม (CERAN) และกิจกรรมของ SERD เข้าไว้ด้วยกัน ได้รับสถานะ Fast Track จาก FDA ในเดือนกรกฎาคมปีนี้สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม มะเร็งที่มี ER plus และ HER2- ผู้ป่วยเหล่านี้เคยได้รับการรักษาต่อมไร้ท่ออย่างน้อยหนึ่งครั้ง (อย่างน้อยหนึ่งการรักษาร่วมกับตัวยับยั้ง CDK4/6) สำหรับความก้าวหน้าของโรค
D-0502
ปาก D-0502 ที่พัฒนาขึ้นโดยอิสระโดย Yifang Biologic ยังก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว และเข้าสู่ระยะที่ 3 ทางคลินิกแล้ว ตามหนังสือชี้ชวนของบริษัท D-0502 ได้แสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกและความปลอดภัยที่ดีในการศึกษาพรีคลินิกและการทดลองทางคลินิก และคาดว่าจะกลายเป็นยาที่กำหนดเป้าหมาย SERD ในช่องปากที่ "ดีที่สุด"
SERDs ข้างต้นส่วนใหญ่จะให้ทางปาก และประเภทของยาไม่ได้จำกัดอยู่แค่โมเลกุลขนาดเล็กอีกต่อไป ARV-471 ของ Arvinas และ AC682 ของ SPAR ที่เป็นน้ำแข็งคือสารกดโปรตีนไคเมราที่กำหนดเป้าหมายการสลายโปรตีนที่กำหนดเป้าหมายโดย ER (PROTAC)
อย่างไรก็ตาม การพัฒนาของ SERD นั้นไม่ราบรื่น Sanofi ประกาศยุติโครงการพัฒนาทางคลินิกระดับโลกของ amcenestrant ในเดือนสิงหาคม หลังจากความล้มเหลวของการทดลองทางคลินิก AMEERA-3 และ AMEERA-5 ระยะที่ 2
นอกจากนี้ ระยะที่ 2 ของ Roche Giredestrant ในมะเร็งเต้านมล้มเหลวในเดือนเมษายน และไม่มีจุดสิ้นสุดหลักสำหรับ PFS
อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่า ความก้าวหน้าของ SERD ในช่องปากเมื่อเร็วๆ นี้! ล้างคลาวด์ของการพัฒนาเป้าหมายของ SERD
วันนี้ Astrazeneca ประกาศว่า Camizestrant (AZD9833) ของ oral selective estrogen receptor suppressor (SERD) ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือมะเร็งระยะลุกลามในระยะที่ 2 ได้มาถึงจุดยุติหลักในการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ของ SERENA{ {2}}. การล้างเป้าหมาย SERD ในช่องปากและส่งเสริมการพัฒนาเป้าหมายนี้
การศึกษานี้เป็นการทดลองแบบ multicenter สุ่มตัวอย่างแบบ open-label จำนวน 240 คน เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ camizestrant เทียบกับ fluvestrant ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ER plus / HER2- ขั้นสูงที่เคยได้รับการรักษาต่อมไร้ท่อ
ผลลัพธ์: ผู้ป่วยในกลุ่ม camizestrant (75 มก. และ 150 มก.) ได้รับการปรับปรุง PFS ที่มีนัยสำคัญทางสถิติและมีนัยสำคัญทางคลินิกเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ fluvestrant (500 มก.) นอกจากนี้ camizestrant ได้รับการยอมรับอย่างดีและความปลอดภัยสอดคล้องกับรายงานก่อนหน้านี้ ไม่พบสัญญาณความปลอดภัยใหม่
camizestrant ซึ่งเป็น SERD ในช่องปากแบบใหม่และตัวรับ ER แบบเลือกที่พัฒนาขึ้นโดยอิสระโดย Astrazeneca ได้แสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งในแบบจำลองพรีคลินิกต่างๆ รวมถึงการกลายพันธุ์ที่กระตุ้นด้วย ER
ปัจจุบัน camizestrant อยู่ในการศึกษาระยะที่ 3 ต่อเนื่องสองการศึกษา ซึ่งรวมถึงการศึกษา Sina-4 ซึ่งคาดว่าจะลงทะเบียนผู้ป่วย 1,402 ราย เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ camizestrant ร่วมกับ piperoxil เทียบกับ anastozole ร่วมกับ piperoxil ในการรักษาทางเลือกแรกสำหรับ HR บวกกับมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจาย
การศึกษา Sina-6 ซึ่งคาดว่าจะลงทะเบียนผู้ป่วย 302 ราย มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา Camizestrant ร่วมกับสารยับยั้ง CDK4/6 (piperoxil หรือ abesili) ในการรักษาทางเลือกแรกของ HR บวกกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ด้วยการกลายพันธุ์ ESR1 ที่ตรวจพบได้
โดยรวมแล้ว อุตสาหกรรมนี้มองโลกในแง่ดีเกี่ยวกับ SERDs บริษัทยาข้ามชาติ เช่น Astrazeneca และ Roche รวมถึงบริษัทในประเทศ เช่น Hengrui Pharmaceutical และ Simsen Pharmaceutical กำลังวางตำแหน่งของตนในด้านนี้อย่างแข็งขัน และการครอบงำนั้นกำลังจะถูกทำลายโดย Elacestrant คาดว่าจะได้รับการอนุมัติให้ขายในปีหน้า นักวิเคราะห์ของ Jefferies ประมาณการว่าตลาด SERD ทางปากหากประสบความสำเร็จจะมีมูลค่าอย่างน้อย 7 พันล้านดอลลาร์ถึง 8 พันล้านดอลลาร์
