เมื่อเร็วๆ นี้ Arvinas และ Pfizer ได้ประกาศว่าพวกเขาได้ยื่นคำขอรับยาใหม่ (NDA) ต่อ FDA ของสหรัฐอเมริกาสำหรับยา Vepdegestrant ซึ่งมีจุดมุ่งหมายสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ER+/HER2 ที่กลายพันธุ์โดย ESR1 หรือมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม นี่เป็นยา PROTAC ยาแรกของโลกที่ยื่นขออนุมัติจากตลาด
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera) ในฐานะตัวย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมายรุ่นใหม่ ได้กำหนดขอบเขตของการออกแบบตัวยาใหม่ด้วยโครงสร้าง "แซนด์วิชโมเลกุล" ที่ซับซ้อน โมเลกุลของ PROTAC ใช้ตัวเชื่อมโยงเพื่อเชื่อมต่อปลายด้านหนึ่งที่จับกับโปรตีนเป้าหมายและปลายอีกด้านหนึ่งที่รับ E3 ubiquitin ligase กระบวนการนี้แท็กโปรตีนเป้าหมายด้วยยูบิควิติน โดยขโมยระบบโปรตีเอโซมของยูบิควิติน-อย่างชาญฉลาดเพื่อลดระดับโปรตีนเป้าหมาย
ด้วยกลไกการออกฤทธิ์อันเป็นเอกลักษณ์ ทำให้ PROTAC กลายเป็นทิศทางการวิจัยที่ร้อนแรงในการพัฒนายาเชิงนวัตกรรม ได้รับความสนใจอย่างมากจากอุตสาหกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่ "ทนทาน" และถือได้ว่าเป็นหนึ่งในเทคโนโลยีใหม่ที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่จะฝ่าฟันอุปสรรคในปัจจุบันในการพัฒนายาโมเลกุลขนาดเล็ก-
รูปที่ 1 กลไกของการแพร่กระจายที่เป็นสื่อกลางของ PROTAC- และการย่อยสลายโปรตีโอโซมอลของโปรตีนเป้าหมาย
วิวัฒนาการทางประวัติศาสตร์:
จากการสำรวจในห้องปฏิบัติการไปจนถึงความก้าวหน้าทางคลินิก
นับตั้งแต่ทีมงาน Crews ได้สังเคราะห์ MetAP2-PROTAC ที่ลดระดับลงครั้งแรกในปี 2544 สนามนี้ได้ผ่านการเปลี่ยนกระบวนทัศน์จาก "ยุคที่ใช้เปปไทด์-" ไปเป็น "การปฏิวัติโมเลกุล-เล็ก-ทั้งหมด" PROTAC ที่ใช้เปปไทด์ในระยะเริ่มต้น- แม้จะเสนอข้อได้เปรียบในการกำหนดเป้าหมาย แต่ก็ต้องเผชิญกับความท้าทาย เช่น ขนาดโมเลกุลขนาดใหญ่ ความไม่เสถียรของพันธะเปปไทด์ และความยากลำบากในการสังเคราะห์และการทำให้บริสุทธิ์ ต่อมา นักวิจัยได้นำการออกแบบ PROTAC-ขนาดเล็ก-โมเลกุลทั้งหมดมาใช้ PROTAC{12}}โมเลกุลขนาดเล็กทั้งหมดเหล่านี้ใช้ลิแกนด์โมเลกุลขนาดเล็กเพื่อคัดเลือกทั้งโปรตีนเป้าหมายและ E3 ubiquitin ligase ซึ่งช่วยให้สามารถย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายได้อย่างรวดเร็ว ขณะเดียวกันก็ให้ความคงตัวที่ดีขึ้น ความสามารถในการซึมผ่านของเซลล์ และความเป็นไปได้ในการสังเคราะห์
ในปี 2019 ARVINAS ซึ่งเป็นบริษัทที่ก่อตั้งโดย Crews ได้ริเริ่มการทดลองทางคลินิกครั้งแรกของโลกสำหรับ PROTAC ตัวรับแอนโดรเจน ซึ่งออกแบบมาเพื่อรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก ซึ่งถือเป็นจุดเริ่มต้นของยุคการแปลทางคลินิก
ในปัจจุบัน การส่ง Vepdegestrant เพื่อขออนุมัติตลาดถือเป็นหลักชัยสำคัญในการเดินทางของเทคโนโลยีการย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย ตั้งแต่การตรวจสอบความถูกต้องของแนวคิดไปจนถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก
ตามข้อมูลจาก Yaozh.com ณ ขณะนี้ นอกเหนือจาก Vepdegestrant แล้ว ยังมียาใหม่ที่ใช้ PROTAC- มากกว่า 270 รายการอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและพัฒนาทั่วโลก โดยมี 33 รายการที่อยู่ในขั้นตอนทางคลินิกแล้ว ซึ่งเน้นย้ำถึงการเติบโตอย่างแข็งแกร่งของสาขานี้
รูปที่ 2 ความก้าวหน้าด้านการวิจัยและพัฒนาทั่วโลกของการบำบัดด้วย PROTAC
ปริศนาเกี่ยวกับการเผาผลาญ: ความท้าทายที่ซ่อนอยู่ในการพัฒนา PROTAC
แม้ว่า PROTAC จะมีข้อได้เปรียบมากมายในแง่ของ-คุณสมบัติที่คล้ายกับยา แต่กลไกการออกฤทธิ์ใหม่ของพวกมันนำเสนอความเสี่ยงที่ไม่เหมือนใครเมื่อใช้กลยุทธ์การพัฒนาพรีคลินิกโมเลกุลขนาดเล็ก-แบบเดิมๆ ในปี 2023 คณะทำงานการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมายของสมาคมระหว่างประเทศเพื่อนวัตกรรมและคุณภาพในการพัฒนาเภสัชกรรม (IQ) ได้ทำการสำรวจร่วมกับบริษัท 18 แห่งที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาเครื่องย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อระบุความท้าทายด้านการวิจัยและพัฒนาที่สำคัญที่สุดที่ได้รับการยอมรับในระหว่างขั้นตอนการพัฒนาพรีคลินิก (รูปที่ 3)
รูปที่ 3 การกระจายความท้าทายหลักทั่วโลกในการวิจัยและพัฒนาของ PROTAC
บริษัทส่วนใหญ่ถือว่าคุณสมบัติทางเคมีกายภาพเป็นจุดเน้นในการวิจัยที่สำคัญ และทุกบริษัทได้ทำการศึกษาเพื่อประเมินผลในสาขานี้ ประเด็นที่เหลือทั้งหมดเกี่ยวข้องกับการศึกษาความปลอดภัยของ PROTAC บริษัทเจ็ดสิบ-เปอร์เซ็นต์เชื่อว่าการวิจัยเกี่ยวกับ-ความเป็นพิษนอกเป้าหมายของ PROTAC และสารเมตาบอไลต์ของสารเหล่านี้มีความสำคัญมาก อย่างไรก็ตาม 30% ของบริษัทยังไม่ได้ทำการศึกษาเพื่อประเมินผล อาจเนื่องมาจากขาดวิธีการประเมินที่มีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับผลกระทบที่ทำให้ทารกอวัยวะพิการของธาลิโดไมด์ต่อทารกในครรภ์ -ผลกระทบนอกเป้าหมายไม่สามารถตรวจพบหรือติดตามได้ง่ายในการศึกษาความเป็นพิษทางคลินิกที่ไม่ใช่-
การศึกษาลักษณะการเผาผลาญและสารเมตาโบไลต์ของ PROTAC มีความซับซ้อนมากกว่าการศึกษาของโมเลกุลขนาดเล็ก ปัจจัยต่างๆ เช่น ประเภทของ E3 ligase ในโครงสร้าง PROTAC ความเสถียรของลิแกนด์ POI ความยาวของตัวเชื่อมโยง ตำแหน่งการเชื่อมต่อ และความแปรผันของความแข็งแกร่ง/ความยืดหยุ่น ล้วนมีอิทธิพลต่อการเผาผลาญของ PROTAC ดังนั้น เมื่อศึกษาลักษณะเมตาบอลิซึมและสารเมตาโบไลต์ของโมเลกุล PROTAC จึงไม่สามารถอาศัยผลรวมของลักษณะเมตาบอลิซึมของส่วนลิแกนด์แต่ละส่วนเพียงอย่างเดียวได้
การถอดรหัสทางเมตาบอลิซึม: จากการสำรวจเชิงทดลองไปจนถึงการทำนายอย่างชาญฉลาด
การศึกษาบุกเบิกโดยทีมงานของ Goracci ในปี 2020 ในวารสารเคมียาเปิดเผยภูมิทัศน์ที่ซับซ้อนของเมแทบอลิซึมของ PROTAC: ปัจจัยต่างๆ เช่น การกำหนดค่าตัวเชื่อมโยง ความเสถียรของลิแกนด์ และความแข็งแกร่งเชิงพื้นที่ร่วมกันก่อให้เกิดเครือข่ายเมแทบอลิซึมที่ซับซ้อน
การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการลดความยาวของตัวเชื่อมโยงหรือการเพิ่มหน่วยโครงสร้างที่เข้มงวด (เช่น หมู่ไบฟีนิล) สามารถปรับปรุงความเสถียรของการเผาผลาญได้อย่างมีนัยสำคัญ การค้นพบนี้มีความสอดคล้องอย่างมากกับการหักอัลกอริทึมของแพลตฟอร์มการทำนายความสามารถในการใช้ยาของ optADMET (รูปที่ 4) แพลตฟอร์มนี้ใช้โมเดลการเรียนรู้เชิงลึกเพื่อคาดการณ์พารามิเตอร์หลัก เช่น ความเสถียรของเมตาบอลิซึม เมตาบอไลต์ และสัดส่วนของพวกมัน
รูปที่ 4 การทำนายความเสถียรทางเมตาบอลิซึมสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพโครงสร้าง Linker โดยแพลตฟอร์ม optADMET
เนื่องจากเป็นโมเลกุลสารประกอบประเภทใหม่ ผลิตภัณฑ์เมตาบอลิซึมของโมเลกุล PROTAC จึงแตกต่างอย่างมากจากส่วนประกอบแต่ละส่วน จากตัวอย่างเมแทบอลิซึมของโมเลกุลที่แสดงในรูปที่ 5 ด้านล่าง การศึกษาวรรณกรรมระบุว่าผลิตภัณฑ์เมตาบอลิซึมของ PROTAC มีความเข้มข้นเป็นหลักในตัวเชื่อมโยง การคาดการณ์ของเราโดยใช้แพลตฟอร์มทำนายความสามารถในการใช้ยาของ optADMET ส่วนใหญ่สอดคล้องกับผลการวิจัย และผลลัพธ์จะแสดงในรูปที่ 6
รูปที่ 5 แผนผังของโครงสร้างโมเลกุล PROTAC เป้าหมาย
รูปที่ 6 ผลการทำนายของแพลตฟอร์มการทำนายความสามารถในการใช้ยาของ optADMET
